The spliceosome as target for anticancer treatment
van Alphen RJ, Wiemer EA, Burger H, Eskens FA. “The spliceosome as target for anticancer treatment”, Br J Cancer. 2009 Jan 27;100(2):228-32


Es una revisión interesante donde se ven aspectos básicos del “spliceosome”.
Sin embargo hay algunas cuestiones que me inquietan: 1) ¿En general los niveles de RNAm o proteina de hnRSPs y SRs están modificados en el cancer? Algo relacionado a esta pregunta que si se conoce es que en algunos genes como BRCA1, p53, MSH2, etc, tienen mutaciones en los “splice site” y algunas de estas son consideradas SNPs. Por otro lado un grupo chino ha correlacionado con tamaño de adenocarcinoma de pulmon con la presencia de hnRNP K. Además este grupo ha demostrado que un siRNA dirigido para hnRNP k inhibe el crecimiento de la línea celular de adenocarcinoma A549. Aunque este dato podría interpretarse como que hnRNP k está involucrado en este tipo de cáncer, también podría deberse a que al quitar este elemento del spliceosma afecte a genes fundamentales para la célula sin importar que esta sea maligna. Como un comentario, quiero resaltar que estos artículos están en chino¡¡¡ (porque están escritos en chino¡¡¡).

ii) Si están aumentados o disminuidos en el cáncer, ¿Cuáles podrían ser los elementos que regulan su expresión? En primera instancia se me ocurre un análisis de las secuencias promotoras de las hnRNP o SR que cambien su expresión. Sin embargo, algo que se me ocurrió y que ya se describió es que estas moléculas podrían auto-regularse. Al menos para hnRNP L existe un mecanismo de tipo feedback negativo. En tal artículo, ellos demuestran que hnRNP-L induce la incorporación de un codón de termino prematuro contenido en el exón 6 produciendo el NMD (nonsense-mediated decay) (http://mcb.asm.org/cgi/reprint/MCB.01689-08v1?view=long&pmid=19124611). Aunque tambien se deberian tomar encuenta otros procesos como los miRNAs.

iii) Si la premisa de que las hnRNPs y SR están involucradas en el cáncer, me imagino que habrá algunas de estas moléculas que funcionen como grandes reguladores de ellas mismas y del splacing alternativo por lo que el desarrollo de pequeñas moléculas dirigidas contra ellas será una opción. La pregunta que me hago relacionada con esta idea es ¿Cómo le podría hacer para descubrir tales reguladores? Una opción sería investigar cuales son los genes que en el cáncer presentan más de una isoforma generada por el splacing alternativo cuando se comparan contra las células normales y posteriormente determinar cuales son los elementos “splice site” que comparten y posteriormente identificar cuáles son las proteínas que se unen a tales sitios, esperando que algunas sean hnRNPs.


Por último, en esta revisión se propone tres estrategias para modular este mecanismo con el objetivo de obtener una actividad antitumoral:
i) Splice site modulation
ii) Targeting of variant proteins
iii) Spliceosoma inhibitors