Protein Kinase D1 regulates MMP expression and inhibits breast cancer cell invasion

Breast Cancer Research 2009, 11:R13doi:10.1186/bcr2232

Tim Eiseler , Heike Doeppler , Irene K Yan , Steve Goodison and Peter Storz

We found that the serine/threonine kinase Protein Kinase D1(PKD1) is highly expressed in ductal epithelial cells of normal human breast tissue, but is reduced in its expression in >95% of all analyzed samples of human invasive breast tumors. Additionally, PKD1 is not expressed in highly invasive breast cancer cell lines, whereas non- or very low-invasive breast cancer cell lines express PKD1. Our results further implicate that in MDA-MB-231 cells PKD1 expression is blocked by epigenetic silencing via DNA methylation. The re-expression of constitutively-active PKD1 in MDA-MB-231 cells drastically reduced their ability to invade in 2D and 3D cell culture. Moreover, MCF-7 cells acquired the ability to invade in 2D and 3D cell culture when PKD1 expression was knocked-down by shRNA. PKD1 also regulated the expression of breast cancer cell matrix-metalloproteinases MMP-2, MMP-7, MMP-9, MMP-10, MMP-11, MMP-13, MMP-14 and MMP-15, providing a potential mechanism for PKD1 mediation of the invasive phenotype.

The spliceosome as target for anticancer treatment
van Alphen RJ, Wiemer EA, Burger H, Eskens FA. “The spliceosome as target for anticancer treatment”, Br J Cancer. 2009 Jan 27;100(2):228-32


Es una revisión interesante donde se ven aspectos básicos del “spliceosome”.
Sin embargo hay algunas cuestiones que me inquietan: 1) ¿En general los niveles de RNAm o proteina de hnRSPs y SRs están modificados en el cancer? Algo relacionado a esta pregunta que si se conoce es que en algunos genes como BRCA1, p53, MSH2, etc, tienen mutaciones en los “splice site” y algunas de estas son consideradas SNPs. Por otro lado un grupo chino ha correlacionado con tamaño de adenocarcinoma de pulmon con la presencia de hnRNP K. Además este grupo ha demostrado que un siRNA dirigido para hnRNP k inhibe el crecimiento de la línea celular de adenocarcinoma A549. Aunque este dato podría interpretarse como que hnRNP k está involucrado en este tipo de cáncer, también podría deberse a que al quitar este elemento del spliceosma afecte a genes fundamentales para la célula sin importar que esta sea maligna. Como un comentario, quiero resaltar que estos artículos están en chino¡¡¡ (porque están escritos en chino¡¡¡).

ii) Si están aumentados o disminuidos en el cáncer, ¿Cuáles podrían ser los elementos que regulan su expresión? En primera instancia se me ocurre un análisis de las secuencias promotoras de las hnRNP o SR que cambien su expresión. Sin embargo, algo que se me ocurrió y que ya se describió es que estas moléculas podrían auto-regularse. Al menos para hnRNP L existe un mecanismo de tipo feedback negativo. En tal artículo, ellos demuestran que hnRNP-L induce la incorporación de un codón de termino prematuro contenido en el exón 6 produciendo el NMD (nonsense-mediated decay) (http://mcb.asm.org/cgi/reprint/MCB.01689-08v1?view=long&pmid=19124611). Aunque tambien se deberian tomar encuenta otros procesos como los miRNAs.

iii) Si la premisa de que las hnRNPs y SR están involucradas en el cáncer, me imagino que habrá algunas de estas moléculas que funcionen como grandes reguladores de ellas mismas y del splacing alternativo por lo que el desarrollo de pequeñas moléculas dirigidas contra ellas será una opción. La pregunta que me hago relacionada con esta idea es ¿Cómo le podría hacer para descubrir tales reguladores? Una opción sería investigar cuales son los genes que en el cáncer presentan más de una isoforma generada por el splacing alternativo cuando se comparan contra las células normales y posteriormente determinar cuales son los elementos “splice site” que comparten y posteriormente identificar cuáles son las proteínas que se unen a tales sitios, esperando que algunas sean hnRNPs.


Por último, en esta revisión se propone tres estrategias para modular este mecanismo con el objetivo de obtener una actividad antitumoral:
i) Splice site modulation
ii) Targeting of variant proteins
iii) Spliceosoma inhibitors

Un Déjà vu: la seguridad de la terapia génica y el tratamiento con células troncales en la clínica.

Donor-Derived Brain Tumor Following Neural Stem Cell Transplantation in an Ataxia Telangiectasia Patient

Ninette Amariglio^1,2, Abraham Hirshberg³, Bernd W. Scheithauer⁴, Yoram Cohen¹, Ron Loewenthal⁵, Luba Trakhtenbrot², Nurit Paz¹, Maya Koren-Michowitz², Dalia Waldman⁶, Leonor Leider-Trejo⁷, Amos Toren⁶, Shlomi Constantini⁸, Gideon Rechavi^1,6*

Background

Neural stem cells are currently being investigated as potential therapies for neurodegenerative diseases, stroke, and trauma. However, concerns have been raised over the safety of this experimental therapeutic approach, including, for example, whether there is the potential for tumors to develop from transplanted stem cells.

Methods and Findings

A boy with ataxia telangiectasia (AT) was treated with intracerebellar and intrathecal injection of human fetal neural stem cells. Four years after the first treatment he was diagnosed with a multifocal brain tumor. The biopsied tumor was diagnosed as a glioneuronal neoplasm. We compared the tumor cells and the patient's peripheral blood cells by fluorescent in situ hybridization using X and Y chromosome probes, by PCR for the amelogenin gene X- and Y-specific alleles, by MassArray for the ATM patient specific mutation and for several SNPs, by PCR for polymorphic microsatellites, and by human leukocyte antigen (HLA) typing. Molecular and cytogenetic studies showed that the tumor was of nonhost origin suggesting it was derived from the transplanted neural stem cells. Microsatellite and HLA analysis demonstrated that the tumor is derived from at least two donors.

Conclusions

This is the first report of a human brain tumor complicating neural stem cell therapy. The findings here suggest that neuronal stem/progenitor cells may be involved in gliomagenesis and provide the first example of a donor-derived brain tumor. Further work is urgently needed to assess the safety of these therapies.

http://medicine.plosjournals.org/perlserv/?request=get-document&doi=10.1371/journal.pmed.1000029#toclink1

Muerte celular

Les anexo el artículo con las recomendaciones del comité de nomenclatura de muerte celular.

2009, Classification of cell death.pdf