Is Bacterial Persistence a Social Trait?
1 St John's College, Oxford University, Oxford, United Kingdom, 2 Institute of Evolutionary Biology, University of Edinburgh, Edinburgh, United Kingdom
The ability of bacteria to evolve resistance to antibiotics has been much reported in recent years. It is less well-known that within populations of bacteria there are cells which are resistant due to a non-inherited phenotypic switch to a slow-growing state. Although such ‘persister’ cells are receiving increasing attention, the evolutionary forces involved have been relatively ignored. Persistence has a direct benefit to cells because it allows survival during catastrophes–a form of bet-hedging. However, persistence can also provide an indirect benefit to other individuals, because the reduced growth rate can reduce competition for limiting resources. This raises the possibility that persistence is a social trait, which can be influenced by kin selection. We develop a theoretical model to investigate the social consequences of persistence. We predict that selection for persistence is increased when: (a) cells are related (e.g. a single, clonal lineage); and (b) resources are scarce. Our model allows us to predict how the level of persistence should vary with time, across populations, in response to intervention strategies and the level of competition. More generally, our results clarify the links between persistence and other bet-hedging or social behaviours.
Esto lleva a un blog a postular un posible parecido con las celulas stem, lo cual es muy interesante para el caso del cancer. Seria posible que las celulas stem cancerosas puedan tener este comportamiento? Es decir comportarse como stem por razones fenotipicas y no genotipicas y cambiar de un estado a otro. Esto explicaria el articulo de k. polyak que difiere de la mayoria y podria dar una teoria que cubriera todo.
Que se les ocurre hacer para comprobar esta hipotesis? Me gustaria que todos intentaran contestar (en comentarios). Es mas, lo hacemos obligatorio como un ejercicio. No se preocupen de poner algo que consideren tonto, solo asi se aprende.
11 comments:
En el articulo: “Is Bacterial Persistence Social Trait”, se explica que dentro de una población de bacterias (Metapoblación) existen subgrupos o path. Estos grupos tienen bacterias persistentes que no presentan una tarifa de crecimiento normal, llamada quiescencia. Este estado es favorecido por la alta sobrevivencia (ayudado por las células vecinas que presentan un comportamiento de ayuda social) y desfavorecido por la baja tasa de crecimiento, lo cual es determinado como una estrategia evolutiva estable. El hecho de que estas bacterias persistentes crezcan lentamente les confiere la capacidad de que el mRNA no asimile las drogas y que por lo tanto la catástrofe (antibiòtico), no les afecte.
En las células stem cancerosas se presenta un patrón muy parecido, ya que una pequeña población de células evasivas y de alto poder impulsan el crecimiento del tumor. Bajo un microscopio parecen idénticas a otras células cancerosas, pero estas células madre cancerosas encierran el poder de producir tumores cancerosos más o menos de la misma manera que las células madre normales. Estas células resisten y escapan a los medicamentos tradicionales contra el cáncer, a las quimioterapias y radioterapias, lo que explica por qué los pacientes pueden aparentemente ser curados de algunos cánceres sólo para luego ver reaparecer la enfermedad. (Gareth Cook, 2005)
Seria posible que las células stem cancerosas puedan tener este comportamiento?
Considero que tanto las bacterias como las celulas stem cancerosas presentan un patrón muy parecido y que si tiene el mismo comportamiento de crecimiento, ya que solo una pequeña parte de toda la población es la que presenta la característica de resistencia.
Para comprobar esta hipótesis yo expondría a las células stem cancerosas a una dosis de radiación y emplearía la técnica de clongenicidad para conocer la supervivencia celular. Esperando que las células supervivientes(conservan su integridad reproductiva) se encuentren en menor cantidad y que sean las stem cancerosas.
04-Septiembre-07.
Paola HilaRY
Hola
Realmente No creo que las células stem cancerosas puedan regresar a un estado normal. Si esto fuera posible, tal vez se podría demostrar mediante el siguiente Experimento (el cual no se si sea posible realizar):
1) Inducir cancer in vitro en un cultivo de células stem "normales" mediante la inducción de rearreglos cromosómicos clonales y estables que se acumulen ante la exposición a mutágenos específicos.
2) Despues realizar subclonacion de esta célas stem "cancerosas" para tener una población geneticamente identica.
3)Utilizar un marcador que permita seguir a esta clonas durante el tiempo (ej. transfectarlas con GFP) para asi ponerlas un un cultivo donde haya células stem normales (transfectadas con el vector vacío-control) y poderlas diferencias de estas. Es decir: si el ambiente es un factor que determina el cambio de un estado normal a uno no normal (como en el caso de la persistencia de las bacterias) entonces al poner a estas celulas stem cancerosas en un ambiente donde no hay una presión de selección (agentes mutagenos)y donde hay condiciones "normales" entonces estas células stem Cancerosas (o mas bien su progenie), debirian regresar a un estado normal en algun momento NO?
PERO ESO NO CREO QUE SUCEDA. Las células stem cancerosasEs se comportan asi por genotipicas.
Lo que si sucede es que las células stem cancerosas presentan un compartamiento (en cuanto a su resistencia a quimioterapia):
Cuando tenemos un tumor primario al cual se le aplica quimioterapia, muchas células presentan resistecia. Se cre que esta resistencia la confirió células stem cancerosas que originaron el tumor. Es decir, cuando estas células stem cancerosas empezaron a dividirse y forma el tumor, su progenie presetan algunas caracteristicas de su célula madre pero no todas (ej. no presentan resistencia).
¿Entonces, cuando una célula stem cancerosa se divide (y forma tumores), su progenie no es identica a ella completamente?
¿por que no presenta resistenca todo el tumor?
Es obvio que el ambiente es un factor determinante. la forma del tumor hace que exitan varios microambientes. pero ¿son las células stem cancerosas las que sobreviven?
Se ha visto que algunos farmacos como el inatinib afectan la progenie de las células stem pero no a estas.
Entonces: Dependiendo del ambiente y de las presiones (ej. eventos catastroficos- agentes mutagenicos) una celula stem cancerosa puede presentar un comportamiento parecido al de las bacterias persistentes, ya que ellas presetan quimio-resistencia. Y cuando estas celulas quimio resistentes se crecen en cultivos en monocapa por varios pases, sus progenie empieza a perder su capacidad quimioresistente.
En conclusión: las célas stem cancerosas pueden pasar de un estado quimio-resistente a uno no resistente, pero NO de un estado canceroso a un estado normal
Ciao
Espero que me haya dado a enteder
Vare
El modelo de las bacterias propuesto en el artículo, puede explicar el reistecia que adquieren las células de cáncer en los tumores, ya que el microambiente en los tumores es dirente en las células externas que las células que se encuentran en el interior. Las condiciones de estres a las que estan sometidas las células del interior favoren la resistenciacomo consecuncia de un cambio fenotipico.
Existen numerosos datos que apoyan la idea de que muchos tipos de cáncer son originados a partir de “cancer stem cells”. Dentro de este proceso tumoral las cancer stem cell originan en primera instancia células hijas con gran similitud a sus progenitoras. Sin embargo, debido a su gran plasticidad se pueden diferenciar para generar diversidad de células cancerosas con diferentes fenotipos.
La pregunta acerca de que las células cancer stem cell se pudieran comportar como el fenómeno de resistencia bacteriana me parece que depende del punto de vista desde el cual se mira el fenómeno. Por ejemplo, diferentes tipos de cáncer como es el de leucemia se ha demostrado que el tratamiento con quimioterapia induce la eliminación de células cancerosas y regresión tumoral pero no de metástasis. Aunado a este hecho, las células sobrevivientes a la quimioterapia han sido inyectadas a ratones inmunodeficientes y se ha comprobado que solo las células cancerosas que comparten caracteriscas con las stem cell son formadoras de tumores. Esto nos habla de que existe una fracción remanentente de células en el tumor que es poseedora de características de stem cells como es la capacidad de self-renewal, resistentecia a algunos antineoplásicos, plasticidad, etc.
El origen de una cancer stem cell puede ser debido a mutaciones en stem cell normales. Por ejemplo puede haber mutaciones en la WNT y vías dependientes de BMI1. Otra alternativa es que exista una fusión entre una celula cancerosa con una stem cell originando una célula stem cell premaligna con características de stem cell, con potencial self-renewal, y por medio de una evolución clonal puede dar origen a células cancerosas diferenciadas (con limitado potencial replicativo). Varios investigadores proponen la idea de caracterizar a las células cancer stem cells con distinción de las células stem cell normales. Debido a que existe la creencia que las cancer stem cell presentan un fenotipo distinto de las células cancerosas. La caracterización de tales células será un estrategia atractiva para dirigir esfuerzos hacia una terapia cancer stem cell-especifica y producirá la eliminación de tumores desde sus entes mas malignas, cancer stem cell.
Los datos anteriores hacen suponer que una cancer stem cell es un grupo de células cancerosas que se pueden diferenciar de las otras debido a características intrínsecas y no a un comportamiento como el de resistencia bacteriana.
Hipótesis: Dentro de un población de células cancerosas hay una divergencia de fenotipos que observados globalmente tiene un comportamiento como una unidad. Sin embargo si se desmiembra esta unidad en pequeños grupos podemos observar la presencia de células “cancer stem cell”. Estas células se diferenciaran de las otras debido a que contienen características particulares, las cuales se pueden explicar en base diferencias genéticas o epigeneticas.
Específicamente yo haría lo siguiente:
1) A partir de una población de células cancerosas conocida probaría uno o varios agentes antineoplasicos. Estos me eliminaran la mayoria de las celulas cancerosas pero que dejaran a las que se cree como cancer stem cell (existen algunos datos conocidos). Como determinaría su presencia? Pues lo haría con la presencia de algunos marcadores para stem cell. El tratamiento de algunos tipos de células cancerosas con antineoplásicos ocasiona la selección de cancer stem cell. Un mecanismo ampliamente estudiado es que tales células presentan ATP-binding cassete (ABC). Estas moléculas activamente transportan agentes antineoplásicos hacia el exterior. Estas ABC pueden servir como marcadores de Stem Cell. Citando un ejemplo, la tinción florescentes de Hoesch 33342 y rodamina 123 se acumula en muchas células pero en stem cell. Se ha observado la presencia de un grupo pequeño de células cancerosas del sistema nervioso central que presentan el CD 133 (marcador de células stem cell neuronales humanas) el cual correlaciona con una actividad proliferativa en in vitro. Con estos datos trato de decir que existen marcadores que pueden ser utilizados para aislar posibles cancer stem cell.
2) Aislaría las células que cumplieran los requisitos para ser consideradas “cancer stem cell” y después haría un experimento en donde a una placa de 24 pozos sembraria 0.3 celulas/pozo. Con la finalidad de asegurarme que de cada 3 pozos solo hay una célula y después dejaría que pase el tiempo para que se propague.
3) Sí tuviera algo de dinero extraería RNA total y haría microarreglos comparando cancer stem cell contra células cancerosas que no sean stem cell y esperaría diferentes perfiles de expresión. Tales suposiciones las explicaría por diferencias genéticas o epigeneticas ya que compararia estados basales de dos tipos de celulas distintos, y no a un fenómeno como el de resistencia bacteriana. Ademas me arrojaría información relevante como la presencia de marcadores específicos de cancer stem cell.
Perdon si mi comentario es muy largo
Las células CD44+ han sido indentificadas como cáncer stem cell, algunos marcadores como CD44, Cx43, y PROCR pueden ser utilizados como referencia para su caracterización. Cuando las cáncer ítem cells son inoculadas a ratones atimicos adquieren propiedades progenitoras y son capaces de desarrollar tumores, por lo que se atribuye a las células CD44+ la capacidad de dar origen a células CD24+. Esto podría ser comprobado si las células CD44+ son proliferadas en medio que contenga bromodioxiuridina o un plasmado con un gen reportero, y después intentar colocalizar la marca de reporte y el marcador CD24. Sin embargo, la purificación de células CD44+ lleva varios pasos en los cuales los patrones de expresión se ven afectados, posiblemente dan origen a otros fenotipos por diferenciación y/o diferenciación.
Si las células stem de cáncer (CD44+) pueden generarse o diferenciarse a partir de células de cáncer normales, el modelo de este artículo podía ser valido para este sistema, si podemos purificar células CD24+ con un alto grado de pureza, estas pueden ser marcadas con un gen reportero y seleccionarlas por resistencia a un antibiotico, posteriormente realizar los siguientes tratamientos.
Cultivar tres lotes, uno con solo las células seleccionadas, otro mezclando células seleccionadas con un cultivo mixto, y otro solo un cultivo mixto, estos lotes se pueden someterse tratamiento con antineoplásicos y después de ello buscar en el cultivo los marcadores de células stem (CD44, Cx43, y PROCR) y colocalizarlos con la señal del gen reportero.
No he tenido la oportunidad de leer a fondo acerca de las cáncer stem cells, sin embargo el estudio de estos modelos suena prometedor para el entendimiento biológico del cáncer.
Iván
Sus comentarios son buenos, sin embargo creo que perdieron el punto. Ya se sabe la existencia de las celulas tipo stem en cancer y se estan estudiando su importancia. Lo que estoy planteando es la similitud con la persistencia SOCIAL de bacterias. Las hipotesis serian
1) Las celulas stem son diferentes de las del resto del tumor SOLO FENOTIPICAMENTE, es decir, geneticamente son iguales
2) Estas celulas son capaces de generar el resto del tumor a la hora de "diferenciarse", dentro de lo que cabe en el cancer
3) Seria posible que las celulas "diferenciadas" regresaran a ser stem? Esta es la hipotesis novedosa y que me gustaria que volvieran a analizar para saber si es posible probarla y como.
Hola
1) Las celulas stem son diferentes de las del resto del tumor SOLO FENOTIPICAMENTE, es decir, geneticamente son iguales
2) Estas células son capaces de generar el resto del tumor a la hora de "diferenciarse", dentro de lo que cabe en el cáncer
Si: de hecho ya se ha demostrado en un modelo tumoral en la mosca Drosophila que las células stem cancerosas pueden generar el tumor, debido (entre otras cosas), al fallo en su división asimétrica, en especial al fallo en una estructura intracelular conocida como centrosoma, "el aparato que organiza el esqueleto de la célula".
3) Seria posible que las células "diferenciadas" regresaran a ser stem? Esta es la hipótesis novedosa y que me gustaría que volvieran a analizar para saber si es posible probarla y como.
Si creo que esa posible.
Ya se han hecho trabajos donde se muestra que células stem que fueron inducidas a diferenciarse hacia osteblastos, adipocitos o condorcitos maduros pueden (bajos ciertos estímulos) perder características de células diferenciadas y comenzar a tener marcadores similares a las células que les dieron origen, es decir a las células stem. Esto sugiriere que estas células diferenciadas mantienen las propiedades de una célula stem (su capacidad de autorenovación y multipotencialidad).
Todavía no se me ocurre un modelo para ver si esto sucede con las células stem de cáncer pero estoy trabajando en ello.
Muy bien
Hagan un nuevo intento. Tienen hasta el 15 de octubre para hacerlos.
Saludos
J
Este el vinculo a lo que escribi
Saludos Franz
http://docs.google.com/Edit?tab=edit&docid=dd5ddjjd_7g927h5&cancelRevision=dd5ddjjd_7g927h5:152
En caso que tengan problemas para copiar y pegar el hipervínculo pueden irse a su cuenta de gmail y en google documents les debe aparecer el documento que se llama Elementos para discutir Polyak
Franz
Post a Comment